nalecz_adam_062263.pdf

(6669 KB) Pobierz
WSTĘP
Podścielisko łącznotkankowo-naczyniowe jest istotną częścią guza nowotworowego,
stanowiące jego zrąb, przez który przekazywane są składniki odżywcze proliferującym,
komórkom nowotworowym. To właśnie dzięki elementom podścieliska, guz nowotworowy
zachowuje
swoją integralność i ma możliwość destrukcyjnego wzrostu „pasożytując” na
organizmie gospodarza. W ostatnich latach
dzięki szybkiemu rozwojowi biologii
molekularnej i genetyki udowodniono, że populacja komórek nowotworowych z ich
zdolnością do niepohamowanej
proliferacji powstaje na skutek akumulacji nieletalnych
mutacji,
do jakich dochodzi w przebiegu życia osobniczego (Jackson 1998, Loeb 2003). W
toku badań okazało się także, że nowotwory są pod tym względem niezwykle zróżnicowaną
grupą zmian patologicznych, a sam proces karcynogenezy jest złożony i wieloetapowy .
Nie inaczej jest w sporadycznym raku przewodowym trzustki, gdzie najistotniejsze
mutacje dotyczą onkogenu K-ras
(80-90% przypadków) i genów supresorowych: p16 (95%),
SMAD4/ DPC4 (55%) oraz p53 (50-70%),
a także w późniejszym okresie BRCA2 (Hahn
1996, Hruban 2000, Bardeesy 2002, Talar-Wojnarowska
2006). Akumulacje powyższych
mutacji, korelują ze zmianami wewnątrzprzewodowymi nabłonka, co zaowocowało
powstaniem klasyfikacj histopatologicznej
zmian wewnątrzprzewodowych w trzustce
(pancreatic
intraepithelial neoplasia, PanIN
) (Hruban 2000). W związku z faktem, że
patogeneza nowotworów jest złożona,
idea celowanej terapii przeciwnowotworowej,
hamującej konkretną ścieżkę działania czynnika wzrostu, została jak do tej pory zrealizowana
tylko w nielicznych nowotworach. Dobrym przykładem takiego działania leku, jest terapia
imatinibem guzów podścieliskowych przewodu pokarmowego (Demetri 2002).
Powyższe rozważania, skłoniły badaczy do poszukiwania wspólnych cech dla różnych
typów nowotworów i potencjalnych punktów uchwytu dla różnego rodzaju terapii. Stąd, w
1
naturalny sposób wypływa zainteresowanie podścieliskiem nowotworowym, stanowiącym
delikatną sieć proliferujących naczyń krwionośnych, migrujących
fibroblastów i komórek
wysięku zapalnego, poddawanych działaniu
cytokin.
Proces formowania podścieliska nowotworowego czyli stromatogenezy (Sivridis
2004) jest integralnie związany z tworzeniem sieci nowych naczyń krwionośnych czyli z
angiogenezą (Folkman 1995, Risau 1997). W tworzeniu aktywnych biologicznie związków
odpowiedzialnych za wzajemne relacje pomiędzy elementami strukturalnymi zrębu, biorą
udział zarówno komórki nacieku zapalnego, z główna rolą makrofagów i komórek tucznych,
fibroblasty, jak
i komórki nowotworowe. Do najważniejszych aktywnych biologicznie
związków biorących udział w tworzeniu podścieliska należą czynniki wzrostu, takie jak:
płytkowy czynnik wzrostu (platelet
derived growth factor, PDGF),
podstawowy czynnik
wzrostu fibroblastów (basic
fibroblast growth factor, bFGF),
transformujący czynnik wzrostu
beta (transforming
growth factor, TGF β),
czynnik martwicy guza (tumor
necrosis factor,
TNF)
oraz szereg interleukin. Powyższe czynniki biologiczne wpływają zarówno na
proliferację fibroblastów, komórek śródbłonka, jak również działają jako czynniki
chemotaktyczne dla komórek nacieku zapalnego i umożliwiają skuteczne wytwarzanie
istotnych elementów strukturalnych macierzy pozakomórkowej (extracellular
matrix,
ECM),
z siecią białek o budowie włókienkowej (kolagen,
laminina,
elastyna), ściśliwych żeli
zapewniających sprężystość tkanki (proteoglikany, kwas hialuronowy) powiązanych misterną
siecią glikoprotein adhezyjnych i integryn. Te ostatnie, wraz z rodziną metaloproteinaz,
aktywatorów
plazminogenu, trombospondyną i mieszaniną kolagenaz, są odpowiedzialne za
rozluźnienie elementów strukturalnych zrębu i tworzenie miejsca dla nowopowstałych,
pączkujących naczyń krwionośnych (Kumar 2005).
Tworzenie podścieliska nie jest oczywiście procesem charakterystycznym wyłącznie
dla wzrostu guza nowotworowego. Zjawisko to odgrywa nie mniej istotną rolę w przebiegu
2
przewlekłego zapalenia, doprowadzając w wielu przypadkach
do powstawania mas
patologicznych, które w praktyce klinicznej mogą budzić
podejrzenie zmian nowotworowych.
Przykładem narządu, w obrębie którego może dochodzić do nasilonej stromatogenezy w
przebiegu obu tych procesów, jest trzustka.
Patogeneza zapalenia trzustki jest zbliżona w stanach ostrych (pancreatitis
acuta)
i w
procesie
przewlekłym (pancreatitis
chronica).
Zmiany morfologiczne w ostrym zapaleniu,
takie jak: martwica tkanki gruczołowej trzustki oraz martwica enzymatyczna tkanki
tłuszczowej, w połączeniu z aktywnym naciekiem zapalnym oraz destrukcją naczyń
krwionośnych z towarzyszącymi wylewami krwi, wskazują na gwałtowne uszkodzenie tkanki
trzustkowej w toku samotrawienia, na skutek patologicznej aktywacji enzymów
trzustkowych.
Mechanizmem
inicjującym
kaskadę
wzajemnie
pobudzających
się
proenzymów i enzymów, jest aktywacja
trypsynogenu, który po przekształceniu w trypsynę
ma zdolność aktywacji profosfolipazy i proelastazy (Marshall 1993). Obecnie postuluje się
trzy najbardziej prawdopodobne patomechanizmy aktywacji enzymów trzustkowych:
(i)
w wyniku niedrożności przewodów trzustkowych
dochodzi do retencji bogatego w
enzymy płynu w tkance śródmiąższowej narządu, z istotną rolą lipazy
(wydzielanej od razu w postaci aktywnej) doprowadzającej do martwicy
enzymatycznej tkanki tłuszczowej, z pobudzeniem leukocytów i komórek o
charakterze fibroblasta do wytwarzania szeregu cytokin (interleukiny,
TNF,
substancja P, PAF),
które dalej wzmacniają odczyn zapalny i powodują
zwiększoną przepuszczalność łoża naczyniowego (Kingsnorth 1997, Norman
1998),
(ii)
pierwotne uszkodzenie komórek zrazików
trzustkowych, najczęściej w wyniku
infekcji wirusowych, działania toksyn, uszkodzenia mechanicznego lub w
przebiegu ostrego niedokrwienia (np. we wstrząsie),
3
(iii) w wyniku defektu w transporcie wewnątrzkomórkowym proenzymów w komórkach
zrazików trzustkowych (Whitcomb 1999).
Omawiając patomechanizm ostrego zapalenia trzustki, nie można pominąć wpływu
głównego metabolicznego czynnika rozwoju tej choroby, jakim jest nadużywanie alkoholu.
Obecnie
uważa
się,
że
nadużywanie
alkoholu
doprowadza
do
powstawania
nierozpuszczalnych, bogatobiałkowych złogów w świetle przewodzików trzustkowych, co
uruchamia kaskadowy mechanizm uszkodzenia trzustki opisany powyżej. Część autorów
uważa, że ostre zapalenie trzustki jest w rzeczywistości zaostrzeniem procesu przewlekłego,
manifestującego się po raz pierwszy w tak gwałtowny sposób (Pitchumoni 1996).
Potwierdzeniem powyższej tezy może być fakt, że nadużywanie alkoholu pozostaje także
głównym
czynnikiem
rozwoju
z
przewlekłego
zapalenia
trzustki,
a
podstawowy
w
patomechanizm
związany
powstawaniem
nierozpuszczalnych
konkrementów
przewodzikach trzustkowych, jest taki sam jak w ostrym zapaleniu trzustki (Suda 1990).
Dodatkowo alkohol powoduje bezpośrednie, toksyczne uszkodzenie komórek części
zewnątrzwydzielniczej trzustki, z ich stłuszczeniem i postępującą destrukcją, inicjującą proces
włóknienia (Klőppel 1999). Patomechanizm toksycznego działania alkoholu, jak również
innych czynników toksycznych, jest związany ze stresem oksydacyjnym i działaniem
wolnych rodników niszczących
komórki zrazików trzustkowych (Adler 1997). W efekcie
zostaje uwolnionych szereg cytokin, takich jak IL-8 (interleukina
8),
MCP-1 (monocyte
chemoattractant-1),
TGF-β (transforming
growth factor –
β)
(Saurer 2000). Ten ostatni
czynnik wpływa na aktywność trzustkowych komórek gwiaździstych (pancreatic
stellate
cells, PSC),
które odgrywają kluczową rolę w patogenezie włóknienia trzustki (Omary 2007).
Uwzględniając powyższe dane, rodzi się pytanie, jaką rolę w patogenezie raka trzustki
odgrywa przewlekłe zapalenie tego narządu. Przez długi czas nie udawało się ustalić, jakie
jest ryzyko rozwoju raka u pacjentów cierpiących na przewlekłe zapalenie trzustki.
4
Czynnikiem utrudniającym analizę tych relacji jest fakt, że rozwój guza nowotworowego,
może wtórnie doprowadzać do zmian zapalnych poprzez zamykanie światła przewodzików
trzustkowych. Ponadto obserwacja odpowiednio dużej populacji pacjentów cierpiących na
przewlekłe alkoholowe zapalenie trzustki przez kolejne 20-30 lat jest utrudniona, ze względu
na wyniszczający
tryb życia jaki prowadzą. Niemniej jednak Malka i wsp. (2002) ustalili
przeprowadzając badania prospektywne nad populacją 373 pacjentów, że ryzyko wystąpienia
raka trzustki u osób cierpiących na przewlekłe zapalenie trzustki, jest 27
-
krotnie większe niż
w populacji nie obciążonej tym schorzeniem. U osób z wrodzonym zapaleniem trzustki
spowodowanym mutacją w genie PRSS1 (cationic
trypsinogen gene)
stwierdzono 53 – krotny
wzrost zapadalności na przewodowego raka trzustki (Lowenfels 1997). Z kolei mutacje
w
genie SPINK1 (secretory
trypsin inhibitor gene)
doprowadzają do 100
– krotnego wzrostu
ryzyka rozwoju raka, z występowaniem pierwszych objawów około 14 lat wcześniej niż w
raku sporadycznym. Istnieje także powiązanie pomiędzy przewlekłym zapaleniem
trzustki i
rakiem trzustki, u osób cierpiących na zwłóknienie torbielowate (cystic fibrosis). Pacjenci ci,
obarczeni mutacją w genie CFTR (cystic
fibrosis transmembrane conductans regulator gene)
z powodu upośledzenia sekrecji enzymów trzustkowych i związanej
z tym tendencji do
przewlekłego zapalenia, są także w większym stopniu narażeni na ryzyko rozwoju raka
(McWilliams 2005). Istotnym dowodem wskazującym na przewlekłe zapalenie trzustki,
jako
czynnika ryzyka rozwoju raka trzustki, było doniesienie z 2003,
w którym Andea i wsp.
porównali częstość występowania zmian wewnątrzprzewodowych o charakterze PanIN w
miąższu trzustek bez zmian zapalnych, z częstościa tego typu zmian w przewlekłym zapaleniu
trzustki. Zmiany o charakterze PanIN stwierdzono w 68% zapalnie zmienionych trzustek i
zaledwie w 28% trzustek bez zmian zapalnych. A zatem, w jaki sposób przewlekłe zapalenie
wpływa na wzrost ryzyka rozwoju raka trzustki?
5

Plik z chomika:

Inne pliki z tego folderu:

Inne foldery tego chomika:

Zgłoś jeśli naruszono regulamin