Leki przeciwgruźl-stona-1-3.doc

Leki przeciwgruźlicze

Biologia prątków gruźlicy

łączą w sobie cechy bakterii i grzybów. Należą do grzybobakterii – rodzina Mycobacteriaceae (z   greckiego myces – grzyb, bacterium – pałeczka). Są one spokrewnione z promieniowcami (Actinomyces) i  maczugowcami (Co-rynebacterium). W języku polskim przyjęto nazywać je prątkami.

są to bakterie tlenowe, kwasooporne G(-)  wolno rosnące, niemające zdolności do poruszania i niewytwarzające form przetrwalnikowych

prątki patogenne dla ludzi i zwierząt określa się jako Mycobacterium tuberculosis complex (6 gatunków)

skład tej grupy prątków

wchodzi 6 gatunków prątków: Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium africanum, Mycobacterium  bovis, atenuowany szczep Mycobacterium  bovis BCG,  Mycobacterium microti,Mycobacterium canettii i Mycobacterium caprae

bogate w substancje tłuszczowe - co powoduje hydrofobowy charakter ich ściany komórkowej. Ogranicza to penetrację wodnych roztworów inhibitorów do wnętrza komórki.

w środowisku zewnętrznym a także w organizmie człowieka lub zwierzęcia mogą przeżywać w postaci latentnej przez wiele miesięcy, a nawet lat

oporne  na wiele powszechnie stosowanych inhibitorów, środków dezynfekcyjnych, antybiotyków i innych leków

oporne na wysuszanie i mogą bez aktywnego metabolizmu przeżywać wiele lat

wykazują wrażliwość na działanie niektórych czynników chemicznych i fizycznych, takich jak wysoka temperatura i promieniowanie ultrafioletowe

łatwo stają się oporne na stosowane tuberkulostatyki – selekcja szczepów opornych w przypadku niewłaściwego leczenia.

Leki stosowane w leczeniu gruźlicy dzieli się na dwie grupy dziewie grupy (podział dot. stosowania leków w Polsce)

1.   leki I rzutu tzw. podstawowe - izoniazyd, rifampicyna, etambutol, pyrazynamid), rifabutyna – jako lek pierwszego rzutu stosowana tylko w szczególnych sytuacjach np. u chorych na AIDS lub po przeszczepieniu narządów.

2.   leki II rzutu – (są stosowane jedynie w gruźlicy opornej na leki przeciwprątkowe I rzutu)  kanamycyna, wiomycyna, amikacyna, kapreomycyna, kwas paraaminosalicylowy (PAS),  etionamid, cykloseryna, rifabutyna

       fluorowane chinolony: ofloksacyna, lewofloksacyna, moksyfloksacyna, gatyfloksacyna

Obecnie streptomycyna – ze względu na działanie ototoksyczne (głuchota) oraz nefrotoksyczne jest rzadko stosowana.  (w Polsce)

Leki przeciwprątkowymi są fluorochonolony – oflokasacyna, ciprofloksacyna, sparflokasyna (aktywne przeciwko Mycobakterium tuberculosis).

Wskazania do stosowania leków przeciwgruźliczych

gruźlica rozpoznana na podstawie badania bakteriologicznego

gdy ujemny wynik bezpośredniego badania plwociny - obecność zmian klinicznych sugerujących etiologię swoistą u chorych z wysokim prawdopodobieństwem czynnej gruźlicy chemioprofilaktyka u osób, które miały kontakt z chorym prątkującym (zależnie od ryzyka zakażenia i zachorowania) u noworodków urodzonych przez matki chore na gruźlicę u osób z zakażeniem utajonym w przypadku spadku odporności (np. przy leczeniu inhibitorami TNF).

Izoniazyd (INH - hydrazyd kwasu izonikotynowego)

Prolek – przekształcany do czynnej postaci (kwas izonikotynowy) wewnątrz prątków, działa bakteriobójczo – uszkadza ścianę kom. bakteryjnej – mecha zmniejsza aktywność nikotynoamidoadeninowego (NAD) w kom. bakterii przez tworzenie nieaktywnego analogu NAD.

INH hamuje syntezę kwasów mykolowych będących składnikami ściany komórkowej prątka, co powoduje nieprawidłowości  w jej budowie; wpływa na syntezę białek, tłuszczów, węglowodanów i kwasów nukleinowych.

Działa bakteriobójczo na prątki szybko namnażające się, umiejscowione wewnątrz komórek i poza nimi; na postaci nie aktywne działa bakteriostatycznie.

Farmakokinetyka:

-   dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego

-   wydalany jest z moczem w postaci nieaktywnych metabolitów

-   w wątrobie dochodzi do unieczynniania leku drogą enzymatycznej acetylacji

-   sole glinu stos. jako środki alkalizujące utrudniaja jego wchłanianie.

UWAGA! - Istnieje osobnicza zmienność acetylacji INH (zależnie od uwarunk. genet. różnic w aktywności enzymu N-acetylotransferazy)

-   przechodzi do płynu mózgowo-rdzeniowego oraz przez łożysko

Izoniazyd hamuje metabolizm leków w wątrobie, nasilając ich działanie i toksyczność

Działania niepożądane:

-   zaburzenia w przemianie wit. B6 - zapalenia nerwów obwodowych zaleca się suplementację pirydoksyny w czasie terapii

-   b. często działania hepatotoksyczne - wzrost AT i bilirubiny, żółtaczka, zapalenie wątroby

-  bezsenność, bóle głowy, drżenia mięśniowe

-   agranulocytoza, trombocytopenia, anemia

-   zapalenie naczyń krwionośnych

-   silne zaburzenia psychotyczne

-   ostrożnie przy podawaniu u alkoholików i osób z padaczką – obniża próg drgawkowy

•          alkohol nasila także działania hepatotoksyczne izoniazydu

•          izoniazyd nasila działania disulfiramu (stosowanego w uzależnieniu od alkoholu) na OUN

Rifampicyna (RMP), rifaksymina

Działa działa bakteriostatyczni i bakteriobójczo szczególnie silnie na Mycobakterium tuberculosis, a także na gronkowce, meningokoki, E.coli, Pseudomonas, Proteus i Klebsiella.

Mechanizm działania:

-          hamowanie w komórce bakteryjnej polimerazy RNA zależnej od DNA (dz. bakteriobójcze).

Farmakokinetyka:

-   dobrze wchłania się z p. pokarmowego (pokarm zmniejsza jej wchłanianie – podawanie na czczo)

-   przechodzi przez łożysko

-   dobrze przenika do większości tkanek, ale słabo do płynu mózg-rdzeniowego.

Uwaga: RMP jest induktorem enzymatycznym – interakcje z innymi lekami.

Działania niepożądane:

-   nudności, wymioty, biegunka, podrażnienie p.pokarmowego

-   rzekomobłoniaste zapalenie jelita grubego

-   uszkodzenie wątroby (wzrost AT)

-   zmiany skórne

-   rzadko – uszkodzenie szpiku, skaza małopłytkowa.

Wydalana przez nerki z moczem (ok. 30%) powoduje zabarwienie na pomarańczowo/brązowo (także innych płynow ustrojowych – łez, potu).

Można, jeśli bezwzględna konieczna, stosować w ciąży (w drugiej połowie), odstawić na kilka tygodni przed spodziewanym terminem porodu (może powodować krwawienia u matki i poporodowe krwawienia u dziecka).

Jako lek zastępczy  i pomocniczy w leczeniu:

-          trądu

-          zakażeń dróg żółciowych wywołanych gronkowcami

-          oraz do wyjałowienia przewodu pokarmowego (głównie rifaksymina – działa silnie na bakterie z rodzajów Salmonella, Shigella, Yersina, Escherichia

Szybki rozwój oporności, stosowana w leczeniu skojarzonym;

-          w gruźlicy głównie z INH

-          w zakażeniach gronkowcowych – z linkozamidami lub kwasem fusydowym

-          nie należy kojarzyć z antybiotykami β-laktamowymi.

-           

Pyrazinamid (PZA)

•          działa na prątki znajdujące się w makrofagach (wewnątrzkomórkowe), w ogniskach zapalnych, w ścianie

        jam gruźliczych, w fazie zwolnionego metabolizmu.

•          silne własności wyjaławiające i słabe bakteriobójcze

Mechanizm działania: niewyjaśniony zwiększa aktywność bakteryjnej amidazy nikotynowej

              (skutki: obniżenie pH cytoplazmy, zaburzenia metabolizmu NAD  oraz zaburzenia funkcji błony komórkowej)

•          w środowisku obojętnym PZA działa bakteriostatycznie,

•          w kwaśnym środowisku, np. w fagosomach makrofagów, w ogniskach martwicy i zapalenia - działa bakteriobójczo.

Farmakokinetyka:

•          dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego, niezależnie od posiłku;

•          jest metabolizowany w wątrobie do aktywnej postaci, a wydalany przez nerki w formie metabolitów

•          łatwo przenika do tkanek, a w płynie mózgowym osiąga stężenie takie jak we krwi

Działania niepożądane:

•          hepatotoksyczność – najczęściej (nawet martwica wątroby)

•          zaburzenia żołądkowo-jelitowe

•          wzrost stęż. kwasu moczowego i (rzadko) dnawe zapalenie stawów

•          reakcje uczuleniowe (fototoksyczność)

•          zaburzenia czynności szpiku

Etambutol

•          syntetyczny lek bakteriostatyczny na wewnątrzkomórkowe i pozakomórkowe, szybko dzielące się prątki.

•          zwiększa przepuszczalność ściany komórkowej dla innych leków przeciwprątkowych.

•          kojarzy się z innymi lekami w celu zapobieżenia powstania oporności

Mechanizm działania:

przez antagonizm z dwuwartościowymi kationami w metabolizmie RNA, zaburza syntezę ściany komórkowej, doprowadzając do zwiększenia jej przepuszczalności; hamuje podziały komórek.

Farmakokinetyka:

•          dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego

•          w płucach osiąga większe stężenie niż w surowicy, ale słabo penetruje do płynu mózgowo-rdzeniowego

•          wydala się głównie przez nerki w postaci niezmienionej - konieczność zmiany dawek w niewydolności

•          nerek

•          można stosować w niewydolności wątroby (1/3 dawki przeciętnej)

Działanie niepożądane:

•          uszkodzenie narządu wzroku (najpoważniejsze działanie niepożądane)

-  zapalenie n. wzrokowego

-  zaburzenie widzenia barw

konieczne regularne badanie okulistyczne z oceną dna oka, widzenia barw oraz pola widzenia

•          objawy dyspeptyczne

•          neuropatia obwodowa

Streptomycyna

Mechanizm działania – hamowanie syntezy białek

•          aminoglikozyd - działanie bakteriobójcze w stosunku do bakterii zewnątrzkomórkowych i szybko się mno-

        żących

•          jedyny lek podawany parenteralnie

•          ograniczone zastosowanie w innych zakażeniach - ze względu na duży odsetek szczepów opornych i 

                      toksyczność

Farmakokinetyka

•          nie wchłania się z przewodu pokarmowego – podawana i.m.

•          wydala się przez nerki w postaci niezmienionej, prawie w całości - możliwość kumulacji leku w niewydolności nerek

•          dobrze penetruje do tkanek, słabo do płynu mózgowo-rdzeniowego

•          przechodzi przez łożysko.

Działania niepożądane:

•          ototoksyczne

•          zaburzenia błędnika

•          porażenie przekaźnictwa nerwowo-mięśniowego – uwaga! synergizm z niedepolaryzującymi środkami

        zwiotczającymi

•          nefrotoksyczne

Uwaga! – inne leki o działaniu ototoksycznym nasilają działania streptomycyny – unikać kojarzenia

Gruźlica a ciąża
Gruźlica u ciężarnej nie stanowi wskazania lekarskiego do przerwania ciąży i może być leczona przy użyciu dostępnych leków.

•          Ponieważ leki podstawowe (I rzutu) z wyjątkiem SM są bezpieczne w ciąży, można stosować standardowy schemat.

•          Przed samym porodem unika się RMP lub dodaje się witaminę K w celu uniknięcia krwotoku u matki lub dziecka.

•          WHO zaleca podawanie PZA, choć brak ostatecznych dowodów na brak działania teratogennego.

•          Kobiety karmiące piersią są leczone standardowo, bez konieczności izolowania dziecka od matki. Zaleca się jednak zastosowanie chemioprofilaktyki INH u noworodka oraz szczepienie BCG po zakończeniu leczenia profilaktycznego, o ile reakcja skórna na tuberkulinę jest ujemna.

•          Zaleca się przyjmowanie leków przez matkę po karmieniu i pomijanie następnego jednego karmienia piersią (zmniejsza to narażenie dziecka na duże stężenia tuberkulostatyków)

•          W ciąży nie wolno stosować streptomycyny, kapreomycyny (wyjątek – gruźlica MDR-TB - gruźlica wywołana przez prątki gruźlicy wielolekooporne ), kanamycyny, wiomycyny i etionamidu, których działanie teratogenne jest znane

...